Bu doküman Resmi Gazete dışında bir kaynakta yayınlanmıştır. Konsolide metin çalışmaları ilgili kaynak güncellendikçe sağlanabilmektedir.
1. GİRİŞ
Aşı adaylarının klinik gelişimi, klinik dışı çalışmalar ve klinik araştırmalardan oluşur. Bir aşı adayı için gerekli klinik dışı değerlendirmenin yapılması ve uygun sonuçların elde edilmesi, klinik araştırmaların başlatılabilmesi için bir ön koşuldur. Bununla birlikte aşı adayının klinik dışı değerlendirmesi, aşı gelişiminin hem klinik araştırma öncesi hem de klinik araştırma aşamasında devam etmekte olup gerekli durumlarda klinik araştırmalar devam ederken de ek klinik dışı çalışmalar planlanmalıdır. Bu kılavuz, klinik araştırmaların öncesinde ve klinik araştırmalar sırasında yapılacak olan “klinik dışı değerlendirilmeye” ilişkin genel ilkelere rehberlik sunmak üzere hazırlanmıştır. Klinik dışı değerlendirme, aşıların klinik gelişimi öncesinde ve esnasında yapılan tüm “In vivo” ve “In vitro” testleri ifade eder. Bu kılavuz kapsamında belirtilen gereklilikler yürütülecek klinik araştırmalar için geçerli olup tüm ruhsatlandırma gerekliliklerini kapsamamaktadır.
Yeni bir aşı adayının klinik dışı çalışmalarının birincil amacı, aşı adayının insanlar üzerinde araştırılabilmesi için uygun ve güvenli olduğunu göstermek olmalıdır. Bu çalışmalar, uygun hayvan modelleri ile gösterilen güvenlilik ve immünojenisite verileri de dâhil olmak üzere aşı adayının özelliklerini (fiziksel, kimyasal ve biyolojik) tanımlamak üzere tasarlanır. Elde edilecek veriler, aşı adayının güvenliliği ve etkililiğinin değerlendirileceği klinik araştırma protokollerinin planlanmasına da yol gösterir. Gerekli durumlarda; klinik dışı çalışmalar yapılırken biyogüvenlik koşulları sağlanmalı ve toksisite çalışmaları İyi Laboratuvar Uygulamalarına (İLU) (Good Laboratory Practice - GLP)1 uygun yapılmalıdır.
İlgili aşı adayı için yapılacak olan klinik dışı çalışmaların kapsamı aşının türüne bağlıdır. Önceden elde edilmiş klinik dışı ve klinik verisi olmayan bir ürün için yapılacak klinik dışı çalışmaların, daha önce ruhsatlandırılmış ve insanlarda kullanılan ürünler için yapılacak klinik dışı çalışmalardan daha kapsamlı olması beklenir.
Deney hayvanları ile yürütülecek çalışmalarının 3R (reduce, refine, replace) ilkeleri göz önünde bulundurularak planlanması beklenmektedir.
Yapılacak olan klinik dışı çalışmalarda, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) (World Health Organization - WHO)2, Uluslararası Uyum Konseyi (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - ICH)3 ile Avrupa Birliği4 ilgili kılavuzları, rehber dokümanları ve Farmakopeler referans alınabilir.
1 Tesisin iyi laboratuvar uygulamalarına uygunluğu, yetkili otorite tarafından sertifikalandırılmış olmalıdır.
2 who.int/biologicals/vaccines/en/
3 ich.org/page/ich-guidelines
4 ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines
2. AŞI ADAYININ ÜRETİMİ, KARAKTERİZASYONU VE KALİTESİ
2.1. Aşı Üretimi
Aşıların kalitesi, güvenliliği ve etkililiği genellikle üretim koşullarındaki değişikliklere duyarlıdır. Birçok aşı prokaryotik veya ökaryotik mikroorganizmalar kullanılarak üretilir ve bu organizmalardaki küçük değişiklikler aşı ürününü önemli ölçüde etkileyebilir. Aşı preparatlarının kalitesi ve güvenliliği sadece nihai ürünün test edilmesiyle sağlanamaz, kalite ve güvenlilik ancak İyi İmalat Uygulamaları (İİU) (Good Manufacturing Practice - GMP)5 ilkelerini izleyerek, üretim sürecinin sıkı kontrolüne bağlıdır. Bu süreçler başlangıç malzemesinin (hammaddeler ve tohumlar) saflığının ve kalitesinin gösterilmesini, proses içi kontrol testlerini, proses katkı maddelerinin ve proses ara maddelerinin testlerini ve seri serbest bırakma testlerinin geliştirilmesini ve oluşturulmasını kapsar. Ayrıca, bu ürünlerin fiziksel ve kimyasal özellikleri ile immünojenisitesi ve etkililiği arasındaki ilişki genellikle tam olarak anlaşılmadığından, biyolojik analizler kullanılarak yapılan biyolojik karakterizasyon her zaman fiziksel ve kimyasal ürün karakterizasyonunu tamamlamalıdır.
Klinik araştırmalarda kullanılacak ürünler, İyi İmalat Uygulamaları (İİU) (GMP) koşullarında üretilmelidir.
Klinik dışı çalışmalarda kullanılan aşı serileri, klinik araştırmada kullanılması amaçlanan formülasyonu yeterince temsil etmelidir ve ideal olarak klinik araştırmalarda kullanılması amaçlanan aşı serileri ile klinik dışı testlerde kullanılan aşı serileri aynı olmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, klinik dışı çalışmalarda ve klinik araştırmalarda kullanılan seriler, fiziko-kimyasal veriler ve formülasyon açısından karşılaştırılabilir olmalı ve bu durum belgelendirilmelidir.
5 Tesisin iyi imalat uygulamalarına uygunluğu, yetkili otorite tarafından sertifikalandırılmış olmalıdır.
2.2. Karakterizasyon
Aşı üretiminde canlı veya inaktif bakteriyel ya da viral vektörler kullanılmışsa ana ve çalışma tohum serisi oluşturulmalı ve genetik stabilite, tohum serilerinin üretiminde kullanılan maddelerin analizi ve tohum serilerinin kalite kontrol testleri (saflık, tanıma testleri, üreme özellikleri, biyokimyasal özellikleri) yapılmalıdır. Eğer üretimde plazmid DNA kullanılmışsa (peptid/rekombinant protein aşıları ve DNA aşıları gibi) kullanılan plazmidin haritası ve tüm nükleotid dizisi verilmeli ve kullanılan plazmit ile birlikte ilgili antijeni kodlayan genin nükleotid dizisinin doğruluğu kanıtlanmalıdır. Aynı şekilde, protein ve peptid aşılarında aminoasit dizilerinin, mRNA aşılarında ise RNA dizilerinin doğruluğu belgelenmelidir.
EN
TR
