EN
TR
1. AMAÇ
Bu kılavuz, ülkemizde yürütülen beşeri tıbbi ürünler ve yardımcı beşeri tıbbi ürünlerin klinik araştırmalarında meydana gelen advers olay veya reaksiyon raporlarının toplanması, doğrulanması, sunulması ve kod kırılma yöntemleri hakkında rehberlik sunmak amacıyla hazırlanmıştır.
2. KAPSAM
27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliği doğrultusunda, klinik araştırmalarda güvenlilik bildirimlerine ilişkin hususları kapsamaktadır.
3. TANIMLAR
Araştırma ürünü: Bir klinik araştırmada plasebo da dâhil olmak üzere test edilen veya referans olarak kullanılan bir beşeri tıbbi ürünü,
Yardımcı beşeri tıbbi ürün: Klinik araştırma ürünü olmamakla birlikte klinik araştırma protokolü kapsamındaki gerekliliklere veya ihtiyaçlara uygun olarak kullanılan Türkiye’de ruhsatlı beşeri tıbbi ürünü,
Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu,
Yönetmelik: 27.05.2023 tarih ve 32203 sayılı Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliğini,
ifade eder.
Bu tanımlara ek olarak Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik ve İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzunda belirtilen tanımlar geçerlidir.
4. SORUMLULUKLAR
4.1. Güvenlilik bildirimleri ile ilgili sorumlu araştırmacı veya onun görevlendireceği araştırmacı veya destekleyicinin sorumlulukları İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzunda ve ilgili mevzuatta açıklanmaktadır.
4.2. Destekleyici, araştırma ürününe ilişkin güvenlilik değerlendirmesinden sorumludur.
4.3. Gönüllü sağlığını ve araştırmanın yürütülmesini olumsuz yönde etkileyebilecek veya Kurumun araştırmanın devamına ilişkin iznini değiştirebilecek durumlarda destekleyici araştırmayla ilgili bütün araştırmacıları, koordinatörü, idari sorumluyu, ilgili etik kurulu ve Kurumu derhal bilgilendirmelidir.
4.4. Destekleyici, olguya ait dokümantasyon, veri toplama, validasyon, değerlendirme, arşivleme ve raporlamayla ilgili her aşamada gerekli kalite standartlarını sağlayacak sistemleri ve yazılı standart çalışma yöntemlerini düzenlemelidir.
4.5. İleri tedavi tıbbi ürünleriyle yapılan klinik araştırmalarla ilgili bildirimler ilgili kılavuzda yer almaktadır.
4.6. Yardımcı beşeri tıbbi ürünler ile ilgili bildirimler ilgili kılavuzda yer almaktadır.
5. ADVERS OLAYLARIN VEYA REAKSİYONLARIN KAYDEDİLMESİ, DEĞERLENDİRİLMESİ VE RAPORLANMASI
5.1. Olgu rapor formuna advers olayların işlenişi, her vakadaki verinin belirlenmesi, değerlendirilmesi ve özel olarak ele alınması gereken uyarıların tespit edilmesi ve işlenmesi ile diğer tüm olguların incelenmesini kapsar.
5.2. Olgu raporu işleme, bireysel olgulardaki verilerin değerlendirilmesi ve özel olarak ele alınması gereken bireysel olguların belirlenmesi, uyarıların tanınması ve işlenmesi ve toplu haldeki olguların diğer veri işlemeleri ile ilgilidir.
5.3. Bireysel advers olaylar sorumlu araştırmacı tarafından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme advers olayın ciddiyeti ve araştırma ürünü veya diğer eşlik eden tedaviler ile arasındaki nedensellik ilişkisinin değerlendirmesini de içermelidir.
5.4. Destekleyici, araştırmacının kendisine rapor ettiği bütün advers olayların veya reaksiyonların ayrıntılı kayıtlarını tutmalıdır ve advers olayın veya reaksiyon ciddiyetini, nedenselliğini ve beklenen veya beklenmeyen olma durumunu değerlendirmeli, talep edildiğinde bu kayıtları Kuruma sunmalıdır.
5.5. Bir olayın ciddi olup olmadığına ilişkin değerlendirme genellikle raporlamayı yapan araştırmacı tarafından yapılır. Ciddiyet kılavuzun ekinde verilen yorumlar dikkate alınmak suretiyle belirlenmelidir.
5.6. Nedensellik ilişkisinin mantıklı bir olasılığı olup olmadığının değerlendirmesi genellikle sorumlu araştırmacı tarafından yapılır. Nedensellik kılavuzun ekinde verilen yorumlar dikkate alınarak belirlenmelidir.
5.7. Araştırmacı veya destekleyici tarafından "araştırma ürünüyle makul nedensel bir ilişki şüphesi taşıyor" şeklinde değerlendirilen bütün advers olaylar advers reaksiyon olarak tanımlanmalıdır.
5.8. Raporlama yapan araştırmacı tarafından nedensellik konusunda bilgi verilmemesi halinde, destekleyici araştırmacıyı bu konuda görüş bildirmesi için teşvik etmelidir.
5.9. Araştırmacının yaptığı nedensellik değerlendirmesi, destekleyici tarafından reddedilmemelidir. Destekleyicinin yaptığı nedensellik değerlendirmesi raporda ayrıca belirtilmelidir. Eğer destekleyici, araştırmacının nedensellik değerlendirmesine katılmazsa hem araştırmacının hem de destekleyicinin görüşü raporda açıkça belirtilmelidir.
5.10. Araştırmacı klinik araştırmada yer alan gönüllülerde meydana gelen tüm ciddi advers olayları destekleyiciye raporlamakla yükümlüdür. Protokolde aksi belirtilmediği veya Kurum veya ilgili etik kurul gerekçesiyle uzatılmış takibi talep etmediği sürece, araştırma tamamlandıktan sonra araştırmacının advers olay bakımından gönüllüleri aktif olarak izlemesi gerekmez.
5.11. Araştırma tamamlandıktan sonra gönüllüde meydana gelen ciddi advers olaylardan araştırmacı haberdar olduğunda destekleyiciye raporlamalıdır.
5.12. Araştırmacı, destekleyiciye protokol veya araştırmacı broşüründe olmayan tüm advers olayları en geç 24 (yirmi dört) saat içerisinde bildirmelidir.
5.13. Protokolde güvenlilik değerlendirmeleri için kritik olarak tanımlanmış olan advers olaylar veya anormal laboratuvar bulguları raporlama gerekliliklerine uygun olacak şekilde protokolde ve ilgili mevzuatta belirlenen zaman sınırları içerisinde destekleyiciye raporlanmalıdır.
5.14. Araştırmacı, talep edilen herhangi bir bilgiyi (özellikle gönüllünün ölümü halinde) ilgili etik kurula, Kuruma ve destekleyiciye sunmak zorundadır.
5.15. Destekleyici, araştırma sırasında ortaya çıkan ölümle neticelenmiş veya hayatı tehdit edici şüpheli beklenmeyen ciddi advers reaksiyon (SUSAR)’ları, söz konusu bilgilerin kendisine ulaşmasından itibaren 7 (yedi) günü geçmeyecek şekilde; ölümcül veya yaşamı tehdit eder nitelikte olmayan SUSAR’ların ilk bilginin edinilmesini takiben en geç 15 (on beş) gün içerisinde ilgili etik kurula ve Kuruma bildirilmesini sağlamalı ve bu konuda sorumlu araştırmacıyı bilgilendirmelidir.
5.16. İlk bildirim sırasında ölümcül veya yaşamı tehdit eder nitelikte olmadığı değerlendirilen fakat takip döneminde ölümcül veya yaşamı tehdit eder nitelikte olduğu ortaya çıkan SUSAR’lar da en geç 7 (yedi) gün içinde ilgili etik kurula ve Kuruma bildirilir.
5.17. Advers reaksiyon doğası, ciddiyeti, şiddeti veya reaksiyonun sonucu referans bilgi ile uyumlu değilse "beklenmeyen" olarak değerlendirilmelidir.
5.18. Beklenen veya beklenmeyen olma durumu, ülkemizde ruhsatlı/izinli olmayan araştırma ürünü için araştırmacı broşürü, ülkemizde ruhsatlı/izinli ürünler için kısa ürün bilgisi (KÜB) veya kullanım talimatı (KT) olan referans belgeye göre değerlendirilmelidir. Referans belge araştırma protokolünde belirtilmiş olmalı ve başvuru dosyasında bulunmalıdır.
5.19. Advers reaksiyonun beklenirliği destekleyicinin referans güvenlilik bilgisi tarafından belirlenir. Bu, tıbbi bir ürünün farmakolojik özelliklerinden beklenebilecekler temelinde değil, daha önceden gözlenmiş olaylar üzerine yapılmalıdır.
5.20. Referans güvenlilik bilgisi KÜB/KT veya araştırmacı broşürü içerisinde yer alır. Kurum ve ilgili etik kurula yapılan başvuru ile birlikte sunulan ön yazı referans güvenlilik bilgisini refere etmelidir.
5.21. Referans güvenlilik bilgisi araştırmacı broşürü içerisinde yer alıyorsa, araştırmacı broşürü bu etkilerin net biçimde açıklanmış bir bölümünü içermelidir. Bu bölüm advers reaksiyonların sıklığı ve doğasına ilişkin bilgi içermelidir.
5.22. Referans güvenlilik bilgisi araştırmanın yürütülmesi sırasında değişebilir. Bu tipik bir önemli değişikliktir. SUSAR raporlaması için, SUSAR'ın oluşturulduğu zamandaki referans güvenlilik bilgisi versiyonu geçerlidir. Bu nedenle referans güvenlilik bilgisindeki bir değişiklik, SUSAR olarak raporlanacak olan advers olayların sayısını etkilemektedir.
5.23. Bildirim ve kayıt edilme işlemi sırasında gizlilik standartları her zaman korunmalı ve veri korumasıyla ilgili mevzuata uyulmalıdır.
5.24. Destekleyici araştırmanın açık adı, araştırma kodu, protokol kodu, gönüllü kodu ve meydana geldiği merkezi belirterek aşağıdaki durumlara göre SUSAR’ları rapor etmelidir:
5.24.1. İlgili araştırmada ortaya çıkan, araştırma ürünü ile ilgili tüm SUSAR’ları tekli olarak,
5.24.2. Araştırma ürünü ile ilgili olarak Türkiye’de yürütülen araştırmalara ait yurt dışından gelen tüm SUSAR’ları tekli olarak.
5.25. Araştırma ürününün mevcut fayda-risk değerlendirmesini değiştirebilecek veya araştırma ürününün uygulanmasında veya baştan sona araştırmanın yürütülmesinde değişiklik yapmayı gerektirebilecek güvenlilik konuları da raporlanmalıdır. Örneğin:
- Klinik açıdan önemli olarak değerlendirilmiş, beklenen ciddi advers reaksiyonun görülme sıklığında artış veya niteliksel değişikliği,
- Gönüllünün klinik araştırmayı tamamlamasından sonra ortaya çıkan ve araştırmacının destekleyiciye rapor ettiği araştırma sonrası SUSAR’lar,
- Araştırmanın yürütülmesine veya araştırma ürününün geliştirilmesine bağlı gelişen ve gönüllü güvenliğini etkileme olasılığı olan yeni olaylar,
- Araştırma yöntemleri ile ilgili olabilecek ve araştırmanın yürütülmesini değiştirebilecek ciddi bir advers olay,
- Gönüllü popülasyonu için ciddi riske neden olması örneğin yaşamı tehdit eden bir hastalığın tedavisinde kullanılan araştırma ürününde etkisizlik,
- Yeni tamamlanmış hayvan çalışmalarına ait majör güvenlilik bulgusunun olması,
- Aynı destekleyicinin başka bir ülkede de aynı araştırma ürünü ile yürüttüğü araştırmalarda, araştırmanın durdurulması ya da geçici olarak durdurulmasına neden olan tüm güvenlilik bulguları,
- Varsa, gönüllülerin güvenliği için geçerli olan bağımsız veri izleme komitesi önerileri.
5.26. Ciddi olmayan advers reaksiyonlar için hızlandırılmış rapor genellikle gerekli değildir.
5.27. Destekleyici, gönüllü güvenliğini olumsuz etkileyebilecek SUSAR’lar ile ilgili bilgiyi araştırmaya katılan tüm araştırmacılara bildirmelidir.
5.28. Araştırmacı, gönüllü güvenliğini etkileyebilecek SUSAR’lar ile ilgili bilgiyi destekleyiciye bildirmelidir.
5.29. Destekleyici yardımcı beşeri tıbbi ürünler ile ilişkili olarak ilgili klinik araştırmada meydana gelen SUSAR’ları, bu ürünün ülkemizde ruhsatlı olması durumunda, iyi farmakovijilans uygulamaları ilkelerine uygun olarak bildirmelidir. Bu ürünün ülkemizde ruhsatlı olmaması durumunda, ilgili mevzuata uygun olarak bildirmelidir.
5.30. SUSAR’lar plasebo ile ilgili olduklarında (örneğin bir eksipiyana bağlı reaksiyon), bu tür olguların rapor edilmesi destekleyicinin sorumluluğundadır.
5.31. Destekleyici, minimum raporlama kriterlerine ilişkin ilk bilgiyi edindikten sonra ilgili mevzuatta belirtilen süreler içinde Kurumu bilgilendirmelidir.
5.32. Destekleyici, ilk bildirimde gönüllüye ait tüm verilere (zorunlu bilgiler dışında) ulaşamamışsa, destekleyiciye tüm bilgiler ulaştığı andan itibaren 8 (sekiz) gün içinde ek bilgileri içeren izleme raporunu Kuruma iletmelidir.
5.33. Her olguda takip bilgisi izlenmeli ve rapor mümkün olduğunca hızlı olarak tamamlanmalıdır. Takip bilgisi destekleyici tarafından kendisine ulaşmasından sonra en kısa süre içerisinde ilgili etik kurula ve Kuruma iletilmelidir.
5.34. Destekleyici, güvenlilik konuları ile ilgili tüm bildirimleri ve raporları ilgili mevzuatta belirtilen süreler içinde ilgili etik kurula ve Kuruma bildirmelidir. İlave takip bilgisi de en kısa zamanda verilmelidir. Destekleyici tüm araştırmacıları konu hakkında bilgilendirmelidir.
5.35. Bir advers reaksiyon raporunun son değerlendirilmesi ile ilgili bilgi, raporlamanın yapılması gereken süre içerisinde tamamlanamamış olabilir. İlgili mevzuat nedeniyle ilk raporlar aşağıda belirtilen minimum kriterler karşılanır karşılanmaz, belirtilen süreler içerisinde bildirilmelidir:
5.35.1. Şüpheli araştırma ürünü,
5.35.2. Tanımlanabilir bir gönüllü (örneğin gönüllü kod numarası),
5.35.3. Makul, şüpheli bir nedensel ilişkinin görüldüğü, ciddi ve beklenmeyen şeklinde değerlendirilen advers reaksiyon,
5.35.4. Tanımlanabilir bir rapor kaynağı,
5.35.5. Varsa araştırma protokol numarası.
5.36. İlk rapor sırasında eksik bilgi söz konusu ise, yeterli bir nedensellik analizi için gerekli tüm uygun bilgiler raporu yazan kişiden istenmeli veya diğer mevcut kaynaklardan edinilmelidir. Destekleyici daha fazla bilgiyi, kendisine ulaştıktan sonra izleme raporu şeklinde rapor etmelidir. Daha sonra gönüllüye ait takipler, takip raporu olarak Kuruma sunulmalıdır.
5.37. Kuruma bildirimler elektronik başvuru sistemi üzerinden yapılır. Bu raporların bildirimi ile ilgili üst yazı örneği Kurumun internet sitesinde yer almaktadır.
5.38. CIOMS-I (Council for International Organizations of Medical Sciences) formu, bildirimler için standart bir formdur.
5.39. Gönüllü riskini artıran her türlü değişiklik ve gönüllünün güvenliğini veya araştırmanın yürütülüşünü olumsuz yönde etkileyebilecek her türlü yeni durum, 15 (on beş) günü geçmeyecek şekilde mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ilgili etik kurula ve Kuruma sunulmalıdır.
5.40. Her SUSAR raporunda (ilk rapor, izleme raporu ve takip raporu), raporun aynı (tekrarlayan) olup olmadığının anlaşılmasını sağlayacak bilgi bulunmalıdır. SUSAR’ın meydana geldiği gönüllünün kodu, gönüllüye ait Mfr kontrol numarası, SUSAR'ların sayısı ve meydana geldiği zaman ne olursa olsun aynı araştırma için tek olması esastır. Ancak değişiklik gerektiren durumlarda destekleyici üst yazıda değişikliğin gerekçesi ile birlikte ilgili etik kurula ve Kuruma bildirmelidir. Eğer çift (duplike) raporlar destekleyici tarafından fark edilirse, ilgili etik kurula ve Kuruma uygun şekilde iletilmelidir.
5.41. Destekleyici, ilgili bütün araştırmacıları gönüllülerin güvenliğini olumsuz yönde etkileyebilecek bulgularla ilgili bilgilendirmelidir.
5.42. Kör/maskelenmiş araştırmalar söz konusu olduğunda, sıralama listesi uygulanan araştırma ürünü ne olursa olsun bütün SUSAR'larla ilgili veriyi içermelidir. Böylece mümkün ve uygun olduğunda körlük korunur ve araştırmacıları araştırma ürününün kimliği konusunda bilgilendirme riski önlenmiş olur.
5.43. Bireysel olgu raporunun veya toplu verilerin incelenmesinde anlamlı bir güvenlilik konusu saptanırsa, destekleyici mümkün olduğunca hızlı bir şekilde bütün araştırmacıları bilgilendirmelidir. Araştırmanın geçici olarak durdurulması veya araştırma protokolünde güvenlilikle ilgili düzeltmeler dâhil klinik araştırmanın seyri veya geliştirme projesi üzerinde etkisi olan güvenlilik konuları da araştırmacılara rapor edilmelidir.
6. KÖR/MASKELENMİŞ ARAŞTIRMALARDA ADVERS OLAYLARIN VEYA REAKSİYONLARIN BİLDİRİMLERİNİN DÜZENLENMESİ
6.1. Araştırmanın sonuç analizinden önce araştırmaya katılan tüm gönüllüler için körlüğün korunması genellikle istenilen bir durumdur. Ancak beklenmeyen ciddi advers reaksiyon olduğunda sadece o gönüllü için, körlük araştırmacı tarafından kaldırılmamış olsa dahi destekleyici tarafından kaldırılabilir.
6.2. Eğer mümkünse araştırma tamamlandığında veri analizi yapacak ve sonuçları değerlendirecek olan personelin körlüğü korunmalıdır.
6.3. Araştırmacı tarafından tek bir gönüllünün körlüğünün kırılması gönüllü güvenliği ile ilgili ise yapılabilir.
6.4. Kör/maskelenmiş bir araştırmada, advers olayın ciddiyeti, beklenen veya beklenmeyen olma durumu ve nedensellik ilişkisi araştırılan ürünün söz konusu reaksiyona neden olduğu varsayılarak değerlendirilmelidir. Eğer olay SUSAR kriterlerine uyuyorsa körleme kaldırılmalı ve aşağıdaki üç olasılıktan biri uygulanmalıdır:
6.4.1. Eğer gönüllüye uygulanan ürün, o araştırmada kullanılan araştırma ürünü ise, ilgili etik kurula ve Kuruma SUSAR olarak rapor edilmelidir.
6.4.2. Eğer gönüllüye uygulanan ürün, ülkemizde ruhsatlı araştırma ürünü ise, advers reaksiyon kısa ürün bilgisine veya kullanma talimatına göre beklenen veya beklenmeyen şeklinde tekrar değerlendirilmelidir.
6.4.3. Eğer beklenmeyen advers reaksiyon ise, SUSAR olarak rapor edilmelidir.
6.5. Körleme kırılması sonrasında plaseboyla ilişkili olan SUSAR’ların raporlanması destekleyicinin sorumluluğu altındadır.
7. MORBİDİTESİ VEYA MORTALİTESİ YÜKSEK OLAN HASTALIK İLE İLGİLİ KLİNİK ARAŞTIRMALARDA ADVERS OLAYLARIN VEYA REAKSİYONLARIN BİLDİRİMLERİNİN DÜZENLENMESİ
7.1. Morbiditesi veya mortalitesi yüksek olan hastalıkla ilgili klinik araştırmalarda, etkililik sonlanım noktası veya ölüm hali advers reaksiyon olarak raporlanabilir ve körlüğün bozulması araştırmanın bütünlüğünü tehlikeye sokabilir. Bu gibi durumlarda Kuruma ve ilgili etik kurula önceden bilgi verilmesi ve Kurum ve ilgili etik kurul tarafından onaylanması koşuluyla, advers reaksiyonlar hastalıkla ilişkili sayılarak körlüğün kırılmaması kabul edilebilir. Bu tür advers reaksiyonları rapor etme yöntemleri protokolde açıkça tanımlanmalıdır.
7.2. Morbiditesi veya mortalitesi yüksek olan hastalıkla ilgili klinik araştırmalarda destekleyicilere, düzenli olarak inceleme yapmak ve sürmekte olan araştırmanın güvenlilik verilerini incelemek, araştırmayı devam ettirip ettirmemek veya değiştirip değiştirmemek konularında tavsiyede bulunmak amacıyla bağımsız veri izleme komitesi oluşturmaları önerilmektedir.
7.3. Bağımsız veri izleme komitesinin yapısı ve işleyişi araştırma protokolünde tanımlanmış olmalıdır. Bağımsız veri izleme komitesinin görüşü ve tavsiyeleri, rapor halinde destekleyici tarafından ilgili etik kurula ve Kuruma bildirilmelidir. Ancak aynı araştırmadaki etkililik sonlanım noktası olmayan SUSAR’lar olması gerektiği şekilde rapor edilmelidir.
8. GELİŞTİRME GÜVENLİLİK GÜNCELLEME RAPORLARI
8.1. Destekleyici, advers olay veya reaksiyon raporlarına ilaveten araştırma boyunca yılda bir kere veya talep üzerine, rapor dönemi boyunca ortaya çıkacak bütün mevcut yeni güvenlilik bilgilerini ilgili etik kurula ve Kuruma, Kurum internet sitesinde yayımlanan üst yazı örneği ile raporlamalıdır.
8.2. Destekleyicinin aynı araştırma ürünüyle birkaç araştırma yürütmesi durumunda, yıllık güvenlilik raporu destekleyicinin gerçekleştirdiği bütün araştırmalardan ve mevcut bütün verilerden elde edilen deneyime dayanarak araştırma ürününün güvenlilik profilinin kısa bir genel analizini içermelidir.
8.3. Bildirim döneminin başlangıcında yürürlükte olan referans güvenlilik bilgisi rapor ekinde sunulmalıdır.
8.4. Bildirim döneminin başlangıcında yürürlükte olan referans güvenlilik bilgisi, bildirim dönemi boyunca referans güvenlilik bilgisi olarak dikkate alınır.
8.5. Bildirim dönemi süresince referans güvenlilik bilgisinde anlamlı değişiklikler yapılması durumunda bunlar yıllık güvenlilik raporunda liste halinde sunulmalıdır.
8.6. Yıllık güvenlilik raporu üç bölümden oluşmalıdır:
8.6.1. Bölüm 1: İlgili araştırmada gönüllülerin güvenliği ile ilgili bir rapor,
8.6.1.1. Destekleyici, kendi görüşü ile birlikte ilgili klinik araştırmaya ilişkin kısa bir güvenlilik analizi ve fayda-risk değerlendirmesi sunmalı, araştırma ürünüyle yapılan tedavilerin güvenliliği ile ilgili ve destekleyici tarafından bilinen bütün yeni (önceden araştırmacı broşüründe veya KÜB/KT’de yer almayan) bulguları bildirmeli ve gönüllüler açısından bunların etkisini değerlendiren bir analiz sunmalıdır. Mevcutsa, bağımsız veri izleme komitesinin görüş ve önerilerini de raporuna eklemelidir.
8.6.1.2. Klinik araştırma popülasyonu için olası etkilerin analizi tamamlanmalı ve aynı zamanda mevcut bütün güvenlilik verilerini dikkate alarak araştırma ürününün güvenlilik profili ve gönüllüler üzerindeki olası etkileri de analiz edilmelidir. Analiz sırasında aşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır:
- Tedavinin dozu ve süresi ile ilişkisi,
- Etkinin geri dönüşlü olması,
- Gönüllülerde önceden tanımlanmamış toksisite görülmesi,
- Toksisite görülme sıklığında artış,
- Aşırı doz ve tedavisi,
- Etkileşmeler veya diğer ilişkili risk faktörleri,
- Yaşlılar, çocuklar veya herhangi bir başka risk grubu gibi özel popülasyonlarla ilgili her türlü özel güvenlik konusu,
- Gebelik veya emzirme sırasında olumlu ve olumsuz deneyimler,
- Suistimal,
- Klinik araştırmada kullanılan tanı ve araştırma yöntemleri ile ilişkili olabilecek riskler,
- Araştırma ürününün kalitesinin yetersiz olması ile ilişkilendirilebilecek riskler.
8.6.1.3. Araştırma ürünleriyle ilgili klinik olmayan araştırmalardan elde edilen sonuçlar ve gönüllülerin güvenliğini etkileme olasılığı olan diğer deneyimler de raporda değerlendirilmelidir.
8.6.1.4. Bulunan riskleri minimuma indirmek için geçmişte alınan veya mevcut öne sürülen önlemler de detaylandırılmalıdır.
8.6.1.5. Protokolü, bilgilendirilmiş gönüllü olur formunu ve araştırmacı broşürünü değiştirmenin veya güncellemenin gerekli olup olmadığına dair ayrıntılı bir gerekçe verilmelidir. Ancak bu rapor, protokol değişikliği talebi yerine geçmez.
8.6.1.6. Klinik araştırmanın fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
8.6.2. Bölüm 2: İlgili araştırmada ortaya çıkan bütün SUSAR'lar ile ilgili bir sıralama listesi;
8.6.2.1. Yıllık rapor, araştırma sırasında rapor edilmiş bütün SUSAR raporlarına ilişkin sıralama listesini içermelidir.
8.6.2.2. Sıralama listesi anahtar bilgileri içerir. Olgulara ilişkin detayları tek tek içermesi şart değildir.
8.6.2.3. Bir olgu için kaç adet advers reaksiyon rapor edilmiş olursa olsun, her gönüllüyü sadece bir kere içermelidir. Yani bir gönüllüde birden fazla advers reaksiyon meydana gelmişse, bunların hepsinden bahsedilmeli ancak, advers reaksiyonlar destekleyicinin değerlendirmesine göre ciddiyet yönünden (bulgu, semptom veya tanı) sıralanmalıdır. Aynı gönüllünün farklı durumlarda farklı advers reaksiyonlar yaşayabilmesi mümkündür. Bu tür deneyimler ayrı raporlar şeklinde ele alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, aynı gönüllü bir sıralama listesinde bir kereden fazla yer alabilir. Bu durum sıralama listelerinde belirtilmelidir.
8.6.2.4. Olgular vücut sistemine (standart sistem organ sınıflandırma şeması) göre tablo halinde sunulmalıdır.
8.6.2.5. Her araştırma için bir liste olmalıdır ancak yardımcı beşeri tıbbi ürün veya plasebo için veya uygun ve ilgili başka nedenlerden dolayı (örneğin farklı formüller, endikasyonlar veya uygulama yollarının aynı araştırmada incelendiği durumlar) ayrı listeler sunulmalıdır.
8.6.3. Bölüm 3: İlgili araştırmada ortaya çıkan şüphelenilen ciddi advers reaksiyonların toplu özet tablosu;
8.6.3.1. Bölüm 2'de sunulan tek tek olgulara ait sıralama listelerine ek olarak, araştırma sırasında görülen tüm ciddi advers reaksiyonların özet tabloları araştırmanın genel değerlendirmesine imkân sağlayacak şekilde sunulmalıdır. Söz konusu tablolarda, bulgu, semptom veya tanılara ilişkin ciddi advers reaksiyon terimleri sunulmalıdır. Olgu sayıları az olduğunda anlatım şeklinde sunum daha uygundur.
8.6.3.2. Toplu özet tabloları aşağıdakilere ilişkin raporların sayısını belirtmelidir:
- Her vücut sistemi için,
- Her advers reaksiyon terimi için,
- Eğer uygunsa her tedavi kolu için (araştırma ürünü, karşılaştırma ürünü veya plasebo).
8.6.3.3. Beklenmeyen advers reaksiyon terimleri tabloda açık olarak tanımlanmalıdır. Kılavuzun ekinde yer alan tablo kullanılabilir.
8.7. Yıllık raporlara ilişkin raporlama zamanı Kurumun klinik araştırmaya verdiği ilk izin tarihiyle başlar. Veri kilit noktası, ilgili araştırma ürünü ile ülkemizde yapılan klinik araştırmanın izin tarihi temel alınarak hazırlanmalıdır.
8.8. Bu tarihten itibaren birinci yılın sonuna kadar olan veriler geliştirme güvenlilik güncelleme raporunda yer almalıdır. Destekleyici veri kilitleme noktasından sonra 60 (altmış) gün içinde bu raporları sunmalıdır.
8.9. Destekleyici aynı araştırma ürünüyle birkaç klinik araştırma yürütüyor olsa bile, bütün bu araştırmalarla ilgili gerekli bilgiyi kapsayan güvenlilik raporlarını her araştırma için ayrı ayrı hazırlamalıdır.
8.10. İnsanlara yapılan ilk uygulama, biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım çalışmaları ve kısa süreli metabolizma veya farmakokinetik araştırmalarındaki güvenlilik raporu araştırmanın tamamlanmasından sonra 90 (doksan) gün içinde bildirilir. Bu rapor asgari sıralama listesi, eğer uygunsa toplu özet tablolarını ve gönüllü güvenliliği ile ilgili bir açıklamayı içermelidir.
9. YÜRÜRLÜK
Bu Kılavuz onaylandığı tarihte yürürlüğe girer.
10. YÜRÜTME
Bu kılavuz hükümlerini Kurum Başkanı yürütür.
