Aşı ve İmmun Serumlar Hakkında Seri Serbest Bırakma Kılavuzu

Amaç

(1) Bu Kılavuzun amacı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’na seri serbest bırakma başvurusu ile gelen numunelerin kabul edilmesi ve dosya incelenmesinin ardından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzlarında yer alan analiz metotlarını baz alarak kalite kontrol testlerinin yapılması ve seri serbest bırakma sertifikalarının düzenlenmesinde dikkat edilecek usul ve esasları belirlemektir.

Kapsam

(1) Bu kılavuz; ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılan, seri serbest bırakma sertifikasyon başvurusu ile gelen tüm aşı ve immun serumlar ile yurtdışında seri serbest bırakması yapılan aşı ve immun serumların piyasaya sunum izni amacıyla seri serbest bırakma sertifikalarının değerlendirilmesini kapsar.

Dayanak

(1) Bu Kılavuz; 15.07.2018 tarihli ve 30479 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan 4 sayılı Cumhurbaşkanlığı Kararnamesi’nin 506 ncı maddesine ve 508 inci maddesinin birinci fıkrasının (ğ) bendine; 11.12.2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 30, 33 ve 39 uncu maddelerine ve Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Ulusal Kontrol Laboratuvarı Faaliyetlerine İlişkin Usul ve Esaslar Hakkında Yönerge’ye dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar ve Kısaltmalar

(1) Bu Kılavuz ve eklerinin uygulanmasında;

a) Acil Durum: Dünya Sağlık Örgütü veya Avrupa Birliği tarafından tanınan veya Sağlık Bakanlığı tarafından kabul edilen halk sağlığı tehditlerine karşı oluşacak durumları (pandemi, biyolojik tehdit vd.),

b) AKO: Acil Kullanım Onayını (Koşullu Ruhsatlandırma),

c) Batch: ürünün bulk ya da final bulklarının her bir serisini,

ç) Batch serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip Ulusal ya da Uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya piyasaya sunum iznine ilişkin Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından biyolojik tıbbi ürünün bulk ya da final bulklarının her bir serisi için gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite tarafından sertifikasının verilmesini,

d) Bulk: Tek etken madde içeren, ürüne bağlı uygunluk testleri yapılmış antijen yığınını,

e) EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare): Avrupa İlaç Kalite ve Sağlık Hizmetleri Direktörlüğü’nü,

f) EU OCABR (European Union Official Control Authority Batch Release): Avrupa Birliği Seri Serbest Bırakmasında Resmi Kontrol Otoriteleri’ni,

g) Farmakopeler: Türk Farmakopesi (Avrupa Farmakopesi Adaptasyonu), Avrupa Farmakopesi, Amerikan Farmakopesi, İngiliz Farmakopesi ve Japon Farmakopesini; bu farmakopelerin uygulanabilir olmadığı durumlarda ise Kurum tarafından uygun bulunan farmakopeyi,

ğ) Final Bulk: Tek ya da çoklu antijen içeren, yardımcı maddeleri eklenerek formülizasyonu yapılmış doluma hazır biyolojik tıbbi ürünü,

h) Final Lot (Bitmiş Ürün): Bütün üretim aşamalarından geçmiş, son ambalajı içinde kullanıma hazır, seri serbest bırakılacak bitmiş ürünü,

ı) HSGM: Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü’nü,

i) NCL (National Control Laboratory/Ulusal Kontrol Laboratuvarı): Kaliteli, etkili ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev ve sorumluluk alanına giren ürünlerin kalite kontrol testlerinin gerçekleştirildiği laboratuvarları; Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’na bağlı TS EN ISO/IEC 17025 kalite yönetim sistemi doğrultusunda dış denetime tabi bir kalite yönetim sistemi işletilen Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı bünyesindeki laboratuvarları,

j) NRA (National Regulatory Autority/Ulusal Düzenleyici Otorite): Kaliteli, etkili ve güvenli ürüne erişim amacıyla görev alanına giren ürünlerle ilgili yetkili düzenleyici/denetleyici idare; Türkiye için Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’nu,

k) Seri/Lot: Bir ürünün üretimi sırasında tek bir üretim döngüsünde elde edilen ve homojenliğin sağlandığı garanti edilen bitmiş ürünü,

l) Seri/Lot serbest bırakma: Faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip Ulusal ya da Uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya piyasaya sunum iznine ilişkin Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından biyolojik tıbbi ürünün her serisi/lotu için gerekli testlerinin yapılarak ulusal düzenleyici otorite tarafından sertifikasının verilmesini,

m) TİTCK/Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’nu,

n) TÜFAM: Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ni,

o) Ürün: Aşı ve immun serumları,

ö) VAMF: Vaccine Antigen Master File - Aşı Antijeni Ana Dosyasını,

p) WHO (DSÖ): World Health Organization - Dünya Sağlık Örgütü’nü,

r) WHO TRS: World Health Organization Technical Report Series - DSÖ Teknik Rapor Serilerini

ifade eder.

Sorumluluklar

(1) Her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün (final lot) için seri serbest bırakma başvurusu yapılmasından üretici veya üretici adına yetkili tüzel kişi sorumludur.

(2) Seri serbest bırakma başvurusu ile birlikte seri serbest bırakma özet protokollerine uygun ürün dosyaları, analiz yöntemleri, analize özel spesifik madde/malzemeler ile numunelerin uygun sayı ve şartlarda Ulusal Kontrol Laboratuvarı’na teslim edilmesinden başvuru sahibi sorumludur.

(3) Başvuru sahibi bu Kılavuzda belirtilen usul ve esaslara uygun olarak başvuru yapmak ve Kuruma sunduğu bilgi ve belgelerin doğruluğunun teyidi ile yükümlü olup bu bilgi ve belgelerin sonuçlarından doğacak her türlü sorumluluğu kabul eder.

(4) Başvuru sahibi ürünü ile ilgili Kuruma sunduğu tüm belgelerin asıllarını saklamakla ve talep edildiğinde Kuruma sunmakla sorumludur.

(5) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak ruhsatlı veya Acil Kullanım Onayı (AKO) almış aşılar ve immun serumların kullanıma sunulmasına yönelik mer’i mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (bulk, final bulk, final lot) ait her bir serinin uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirimi sertifikasının düzenlenmesinden Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.

(6) Gelen numunelerin, dosyaların eksiksiz ve numune kabul kurallarına uygun teslim alınmasından, ilgili laboratuvarlara ulaştırılmasından ilgili Ulusal Kontrol Laboratuvarı numune kabul çalışanları sorumludur.

(7) Dosyaların ön incelemesinden, gerekli analiz süreçlerinin tariflenmesinden, kalite kontrol testlerinin yapılmasından, sonuçlarının değerlendirilmesinden, laboratuvara gelmiş ve sürekli gelecek olan aynı tip numunelere ilişkin analiz sonuçlarının düzenli izlenmesinden (kontrol kartı ile izleme vd.), kalite kontrol raporlarının hazırlanmasından ilgili Ulusal Kontrol Laboratuvarı çalışanları/analistler sorumludur.

(8) Analizi gerçekleştirilecek olan ürünün önceliklendirme durumu, son kullanma tarihinin yakın olması, analiz için gerekli altyapının oluşturulmasına yönelik sürenin kısıtlı olması gibi sınırlayıcı hallerde hizmetin satın alma/yetkilendirilmiş laboratuvardan hizmet alımı yoluyla sağlanması halinde bu uygulamadan ve sonuçlarından Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.

(9) Kılavuza konu ürünler için seri serbest bırakma sürecinden ve yerli üretim/dolumu yapılan aşı ve immun serumlar için ürünün uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirimi sertifikasının hazırlanmasından ve resmî olarak onaylanmasından Ulusal Kontrol Laboratuvarı sorumludur.

(10) Seri serbest bırakma dosya inceleme ve seri özet protokolü değerlendirme süreci ile analiz sonuçlarına göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının düzenlenmesinden ve kayıtlarının tutulmasından seri serbest bırakma sürecinde görev alan laboratuvar çalışanları/analistler, ilgili Birim Sorumlusu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.

(11) Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası ve seri serbest bırakma uygunsuzluk sertifikasının imzalanmasından ve imzalanan seri serbest bırakma sertifikasının başvuru sahibine teslim edilmesinden Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.

(12) Yapılan kontroller ve/veya analizler sonucunda uygunsuz bulunan ürünlere ilişkin gerekli bildirimlerin yapılmasından ilgili Birim Sorumlusu, Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.

(13) Kılavuza konu yurtdışı menşeili ürünlerin piyasaya sunum izni için seri serbest bırakma sertifikasının değerlendirilmesinden ve kayıtlarının tutularak listelenmesinden piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı sorumludur.

(14) Kılavuz kapsamında yer alan ürünlere ilişkin advers etkilerin TÜFAM’a bildirilmesinden ilgili mevzuatta tanımlı bildirim yükümlüleri sorumludur.

(15) Kılavuz kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri serbest bırakma usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet protokolü değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması vd.) amacıyla ürünün daha önce serbest bırakılmış serileri ile ilgili olarak farmakovijilans verileri doğrultusunda kalite şüphesi nedeniyle başlatılan incelemelerin Kurumumuz Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı’na bildirilmesinden Kurumumuz Farmakovijilans ve Kontrole Tabi Maddeler Dairesi Başkanlığı sorumludur.

(16) Kurumumuzca düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler neticesinde Kurumumuz ilgili Denetim Dairesi Başkanlığınca kılavuza konu ürünlere ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmelerin kılavuz kapsamında yer alan ürünlere ilişkin seri serbest bırakma usulünün belirlenebilmesi (tüm testlerin yapılması, seri özet protokolü değerlendirmesi, risk bazlı kısmi analiz yapılması vd.) amacıyla Kurumumuz Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı’na bildirilmesinden Kurumumuz ilgili Denetim Dairesi Başkanlığı sorumludur.

(17) Düzenlenen seri serbest bırakma sertifikası ile seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirim formunun imzalanarak onaylanmasından Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı sorumludur.

Seri Serbest Bırakma Süreci

(1) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak ruhsatlı veya Acil Kullanım Onayı (AKO) almış aşılar ve immun serumların kullanıma sunulmasına yönelik mer’i mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (final lot) ait her bir serinin seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu kapsamdaki ürünlerin piyasaya sunum izni için Kurumumuzca seri bazında düzenlenmiş onaylı seri serbest bırakma sertifikasının piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı’na sunulması gerekmektedir.

(2) Ülkemizde üretilen veya dolumu yapılan bu kapsamdaki bulk, final bulk veya final lotlar için ürünün her bir serisinin batch/seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir.

(3) Yurtdışı menşeili ruhsatlı veya AKO almış ürünlerde üretim yapılan her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün için faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip Ulusal ya da Uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya piyasaya sunum iznine ilişkin Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen Ulusal Düzenleyici Otoritesi tasdikli seri serbest bırakma (batch/lot serbest bırakma) sertifikasının (belgenin yurt dışından temin edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk onaylı) piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı’na sunulması gerekmektedir.

(4) Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı tarafından değerlendirilen bu kapsamdaki ürünler kayıt altına alınarak listelenir. Yurtdışında serbest bırakılan seriler için diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından alınan kararlar, analiz raporları ve seri serbest bırakma sertifikalarının tanınması sürecinde Ulusal Düzenleyici Otoriteler arasındaki karşılıklı tanıma anlaşmaları kullanılabileceği gibi Ulusal Kontrol Laboratuvarı faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip olması gerekliliği ile de işlem tesis edilebilir. Diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından düzenlenen bilgi ve belgelerin değerlendirilmesi/tanınması sürecinde; üreticilerin özet protokollerinin, seri serbest bırakma sertifikasının düzenlendiği laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının vd. gözden geçirilmesi yöntemi de ayrıca kullanılabilir. HSGM tarafından ulusal bağışıklama programında yer alan ürünlerden bu kapsamda olanları için Ulusal Kontrol Laboratuvarı’ndan kalite kontrol talebinde bulunulabilir.

(5) Kılavuz kapsamına giren ürünlerin kalite değerlendirmesi şunları içerir:

a) Ürünlerin bağımsız kalite kontrol testi

b) Üreticilerin özet protokolünün gözden geçirilmesi

(6) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla rutin seri serbest bırakma prosesi işletilmeyebilir. Bu gibi durumlarda ürünün serbest bırakıldığı ülkenin NRA/NCL’si tarafından düzenlenen seri serbest bırakma sertifikasının, laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün vd. gözden geçirilmesi yöntemi ile değerlendirme yapılabilir. AKO ile piyasaya sunum izni verilen ürünlere ilişkin yapılan değerlendirme kayıtları ve ürün listesi Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Dairesi Başkanlığı’nca muhafaza edilir.

(7) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla ülkemizde üretilen ve/veya dolumu yapılan aşı ve immun serumlar için hızlı değerlendirme sürecinde laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün gözden geçirilmesi sonrasında aşağıdaki yöntemler ile hızlı değerlendirme mekanizması işletilebilir.

a) Yerli üretici ile paralel test yapma

b) Risk değerlendirme sonrasında yapılacak test sayısının gözden geçirilmesi

(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından yapılan değerlendirmeler kayıt altına alınarak rutin prosedürün uygulanmadığı bu ürünler listelenir.

(9) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda NRA/NCL tarafından hızlı değerlendirme süreci işletilirken ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin gerekli kontroller ve değerlendirmeler yapılır.

(10) Risk bazlı olarak analiz düzeyine karar sürecinde Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından;

a) Ürünün ulusal seri serbest bırakma sürecindeki geçmişi (yıl içerisinde başvurulan seri sayısı, re-test sayısı, uygunsuzluk durumu),

b) Başvuru sahibinin seri serbest bırakma sürecindeki sicili,

c) GMP denetimi durumu ve varsa bulguların içeriği,

ç) Ülke içerisinde ve dışında piyasadan geri çekme ve güvensizlik bildirimleri,

d) Üretim yöntemi, ürün spesifikasyonları ve analiz yöntemlerinde değişiklik durumu/değişme sıklığı

kullanılabilir. Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından risk bazlı analiz çalışma talimatına göre yapılacak risk değerlendirmesi sonucunda seviye I, seviye II ve seviye III analiz düzeyine karar verilebilir.

(11) Trend analizi sonucunda oluşturulan seriden seriye tutarlılık analizleri ve geriye dönük yapılan inceleme/değerlendirme sürecinde uzun süreli analiz tutarlılığı tespiti halinde (en az 20 seride istatistiksel tutarlılık olması) alınacak karara istinaden risk bazlı değerlendirme sonrasında kısmî analiz yapılarak veya ayrıntılı dosya değerlendirmesi yoluyla analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma sertifikası düzenlenebilir.

(12) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin iş akışı Ek-1’de yer almaktadır.

(13) Ürünlere ilişkin ruhsat dosyalarına seri serbest bırakma sürecinde görevli personeller tarafından ulaşılır. Seri serbest bırakma sürecinde ruhsat dosyalarının kullanımına ilişkin usul ve esaslar Ulusal Kontrol Laboratuvarı’nın kalite yönetim sisteminde tanımlı çalışma talimatında belirtilmektedir.

(14) Seri serbest bırakmaya esas ürünler için Kurumumuz tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi amacıyla Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzlarında yer alan usuller ve analiz yöntemleri baz alınarak analiz işlemleri gerçekleştirilir.

(15) Kılavuz kapsamındaki ürünler için seri serbest bırakma sertifikası düzenlenirken; ruhsatlandırma sürecinde onaylanmış olan analiz parametreleri ve spesifikasyonları, ürünün (bulk/final bulk/final lot) üreticisi tarafından yapılan analizlere ilişkin ham veriler/çalışma sonuçları, DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzları değerlendirmede kullanılır.

(16) Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi için;

a) Üreticiye ait ürünün ve protokolün değerlendirilmesi,

b) Üreticiye ait ürünün seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan analiz parametrelerinin tamamının veya risk bazlı olarak kısmi parametrelerin analiz edilmesi,

(17) Seri serbest bırakma süreci; numunelerin, ürün dosyasının ve seri serbest bırakma süreci için gerekliliklerin üretici tarafından sağlanmasını takip eden 90(doksan) günü geçmemelidir. Test tekrarı veya öngörülemeyen aksaklıkların yaşanması durumunda başvuru sahibine bilgi verilmesi suretiyle bu süre gözetilmez.

(18) Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı’nda test edilen ürünlere Ek-3’te yer alan formatta seri serbest bırakma sertifikası düzenlenir. Ürün grubuna göre sertifika formatında değişiklik yapma hakkı Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı’na aittir.

(19) Seri serbest bırakma sertifikası Kurumumuz Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı’nca Türkçe/İngilizce olarak hazırlanır ve Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanır.

(20) Ürünün tüm serilerine ilişkin ayrıntılı belgeler halk sağlığının korunması adına talep üzerine yetkili makamların incelemesine sunulmak amacıyla son kullanma tarihlerinden itibaren 10(on) yıl süreyle Kurumumuz tarafından devlet arşivleri mevzuatına uygun olarak saklanır.

(21) Bitmiş ürünler için kılavuzlarda belirtilen tüm analizler aşağıdaki durumların tespiti halinde gerçekleştirilir:

a) Ürün piyasaya ilk kez sunulduğunda (ürünün tutarlılığı kanıtlanıncaya kadar),

b) Üretim prosesinde belirgin bir değişiklik olduğunda,

c) Üretim yeri değiştiğinde,

ç) Ürünün daha önce serbest bırakılmış serilerine ilişkin kalite şüphesi nedeniyle inceleme farmakovijilans verileri doğrultusunda Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı’na bildirimlerinin olması durumunda,

d) Kurumumuzca düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler doğrultusunda Kurumumuz ilgili Denetim Dairesi Başkanlığınca ürüne ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmeler neticesinde ürün kalitesine ilişkin tereddütlerin hasıl olması durumunda,

e) Üreticinin test prosedürü değiştiğinde,

f) Ulusal Kontrol Laboratuvarı veya üreticinin kalite kontrol testleri sırasında beklenmedik bir değişkenlik ile karşılaşılırsa,

g) Kurumumuz Denetim Hizmetleri Başkan Yardımcılığı’nda görevli Müfettişler tarafından gerçekleştirilen denetimler sonucu ürünler ya da tesis ile ilgili kritik ya da çok sayıda majör eksikliğin tespit edilmesi sonucu bilgi verilmesi halinde,

ğ) Madde 6 (11) kapsamında kısmi analiz kararı verilen veya analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma işlemi gerçekleştirilen ürünler için Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seçilen seride yılda 1(bir) kez tüm analizler gerçekleştirilir.

(22) Ürün için belirlenen tüm analizlerin yapılması yukarıdaki özel durumlar için geçerli olup; süreklilik teşkil etmemektedir. Bahse konu testlerin gerekli olduğuna Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından karar verilmesi halinde ilgili tarafların bilgilendirilmesi amacıyla başvuru sahibine resmî yazı ile bildirimde bulunulur.

Seri Serbest Bırakma Başvuru Dosyası Değerlendirme, Numune Kabul, Analiz ve Raporlandırma ile Seri Serbest Bırakma Karar ve Sertifikasyon Süreci

(1) Seri serbest bırakma sertifikası başvurusu için üretici veya üretici adına yetkili tüzel kişi tarafından Ek-2’de yer alan başvuru formunun ekli olduğu resmî yazı ile Kuruma başvuruda bulunur.

(2) Seri serbest bırakma başvurusu değerlendirilecek ürün için ürün seri özet protokolleri resmi yazı ekinde laboratuvara teslim edilir. Teslim edilecek belgeler aşağıdakileri içermekle beraber dosya inceleme/analiz sürecinde ilave dokümanlar istenebilecektir:

a) Seri serbest bırakma başvurusu

b) Seri özet protokolü

c) Bitmiş ürün ve varsa çözücüsü için analiz sertifikası

ç) Dosya bazlı inceleme yapılması ve/veya gerekli görülmesi halinde ham verileri de içeren bitmiş ürün analiz raporu

d) Ürünün ruhsat onayından sonra yapılan varyasyon başvuru bilgileri ve onayını içeren kronolojik özeti

e) Yeterli sayıda numune

f) Analize özel spesifik madde/malzemeler ve sertifikaları

g) Seri serbest bırakma ücretine ilişkin ödeme dekontu

ğ) Seriye ait üretim süreci bilgileri (üretim prosesi akış şemaları)

h) Kalite kontrol testlerine ilişkin güncel analiz yöntemleri ve spesifikasyonları

ı) Referans reaktif sertifikaları

i) VAMF (Aşı antijeni ana dosyası)

j) Güncel GMP sertifikası (Yurtdışından temin edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk onaylı)

k) Özel dokümanlar (varsa)

(3) Başvuru sahibi tarafından hazırlanan başvuru dosyasındaki seri özet protokolü asgari olarak aşağıda yer alan tablodaki bilgi ve belgeleri içerir:

(4) Numuneler; Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı’nca işletilen prosedür ve çalışma talimatları doğrultusunda değerlendirilerek numune kabul işlemleri gerçekleştirilir.

(5) Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından dosya ve diğer dokümanların değerlendirilmesi en fazla 10(on) iş günü içerisinde tamamlanır.

(6) Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya ürün ile ilgili eksiklik söz konusu ise Kurumumuz Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından ilgili başvuru sahibi ile irtibata geçilerek eksikliklerin giderilmesi sağlanır.

(7) Seri serbest bırakma başvuru dosyasında veya ürün ile ilgili eksiklik olması durumunda başvuru sahibi tarafından tüm eksiklikler başvuru tarihini takip eden 180(yüz seksen) gün kalana kadar tamamlanır. Eksikliklerin gerekçesiz bir şekilde tamamlanmaması halinde başvuru esastan reddedilir.

(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru dosyası ve seri özet protokolü değerlendirilir.

(9) Ürünlerde seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan testlerin hangilerinin yapılacağına Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz süreleri dikkate alınarak ilgili uzman ekibin görüşleriyle risk bazlı değerlendirme çalışma talimatına göre karar verilir.

(10) Analiz başlangıç tarihi olarak numunelerin ve analizler için gerekli spesifik madde/malzemelerin tamamlanması esas alınır. Analiz sürecinde en uygun test süreleri dikkate alınır.

(11) Analizi yapan personel tarafından yapılan testlere ilişkin ham veriler ve cihaz çıktıları çalışma formlarına ve analiz sonuçları kalite kontrol sonuç formuna kaydedilir.

(12) Analizlerin tamamlanmasından sonra o ürüne ait analiz sonuç raporu hazırlanır. İlgili laboratuvar analistleri tarafından analiz sürecinin kontrolü, test sonuçlarının değerlendirilmesi ve onayı yapılır. Nihai rapor; analiz sonuç formuna işlenir, ilgili laboratuvar sorumluları tarafından uygunluğu değerlendirildikten sonra onaylayarak ürün dosyasına kaldırılır.

(13) Ürüne ait nihai rapor, ürünün uygunluk durumuna göre seri serbest bırakma sertifikası veya seri serbest bırakma uygunsuzluk bildirim formu ile birlikte başvuru sahibine resmî yazı ile bildirilir.

Seri Serbest Bırakma ve Uygunsuzluk Bildirim Sertifikasının Düzenlenmesi

(1) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin seri özet protokol değerlendirmeleri de dahil olmak üzere tüm gereklilikler yerine getirilmiş ve analiz sonuç raporunda ürün tüm testlerden geçmiş ise Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından analiz sonuç raporu ile aynı tarihli “Seri Serbest Bırakma Sertifikası” düzenlenerek kayıt altına alınır ve Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanarak başvuru sahibine gönderilir.

(2) Kurum antetli seri serbest bırakma sertifikası asgari olarak aşağıdaki bilgileri içerir:

a) Ürünün ticari adı

b) Ürünün uluslararası geçerli ismi / Uluslararası mülkiyet hakkı olmayan adı / Monograf adı (içerdiği virüs/bakteri özellikleri)

c) Seri numarası (primer ve sekonder ambalaj kodu)

ç) Ambalaj şekli

d) Ambalajdaki doz sayısı

e) Serideki toplam ürün sayısı

f) Sertifika geçerlilik başlangıç tarihi

g) Son kullanma tarihi

ğ) Ruhsat tarih ve numarası

h) Üreticinin adı ve adresi

ı) Ürünün dolum/liyofilizasyon/primer ambalajlamasını yapan Firmanın adı ve adresi

i) Bulk olarak ithal edilen ürünün dolumunu yapan firmanın adı ve adresi

j) Sekonder ambalaj yapan firmanın adı ve adresi

k) Ruhsat veren kuruluşun adı

l) Sertifika verildiği tarih, onay ve mühür

m) Onaylayan yetkilinin adı, soyadı, unvanı ve görevi

n) Sertifika numarası (Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen numara) o)Ulusal Kontrol Laboratuvarı’nın açık adresi ve iletişim bilgileri

(3) Ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin seri özet protokolü değerlendirmesi sonucunda uygunsuzluk bulunması ve/veya ürün analiz sonuçları ürüne ait spesifikasyon limitleri ile uyumlu değil ise, uygunsuz ürün raporlandırma gerekleri yerine getirilerek analiz sonuç raporu ile aynı tarihli “Ek-4 Seri Serbest Bırakma Uygunsuzluk Bildirim Formu” doldurulur.

(4) Seri serbest bırakma sonuçları uygun bulunan veya seri serbest bırakma süreci olumsuz sonuçlanan ürünlere ilişkin listeler Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından kayıt altına alınarak listelenir.

(5) Analiz sonuçlarına göre bir seri uygun bulunmadığında Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından başvuru sahibine, Kurumumuz İlaç Denetim Dairesi Başkanlığı ve Kurumumuz İlaç Ruhsatlandırma Dairesi Başkanlığı’na ve ulusal aşılama programı kapsamında bulunan bir ürün ise Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü’ne derhal resmi yazı ile bilgi verilir.

(6) Kurumumuz ilgili Denetim Dairesi Başkanlıkları tarafından yapılacak değerlendirmeler sonucunda yürürlükteki mevzuat çerçevesinde gerekli yaptırımlar uygulanabilir.

(7) Başvuru sahibi seri serbest bırakma sertifikasyon süreci öncesinde ve sonrasında Ulusal Kontrol Laboratuvarı ile ekteki formlarda yer alan iletişim bilgileri üzerinden irtibata geçer.

(8) Sürece ilişkin her türlü bildirim ve iletişim öncelikli olarak seriserbestbirakma@titck.gov.tr e-posta adresi üzerinden sağlanır.

Çeşitli ve Son Hükümler

(1) Kurum gerekli gördüğü durumlarda bu Kılavuzun uygulanmasına yönelik prosedürler veya çalışma talimatları yayımlar.

Yürürlükten Kaldırılan Hükümler

(1) Kurum Başkanlığı Makamı’nın 11.02.2022 tarih ve E-24931227-020- 7361 sayılı oluru ile yürürlüğe giren Seri Serbest Bırakma Kılavuzu yürürlükten kaldırılmıştır.

Yürürlük

(1) Bu kılavuz onaylandığı tarihte yürürlüğe girer.

Yürütme

(1) Bu Kılavuz hükümlerini Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Başkanı yürütür.

Kaynaklar

a) WHO Guidelines for independent lot release of vaccines by regulatory authorities (Annex 2), WHO Technical Report Series No. 978, 2013

b) EU Official Control Authority Batch Release Human Vaccine and Blood Derived Medicinal Products, EU Administrative Procedure for Official Control Authority Batch Release, 01/02/2019

c) WHO Global Benchmarking Tool (GBT) for evaluation of national regulatory systems of medical products

ç)WHO Global Benchmarking Tool (GBT) for Evaluation of National Regulatory System of Medical Products Glossary And Definitions

d) Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Acil Kullanım Onayı Başvurusu Ve Değerlendirmesi Hakkında Kılavuz (Güncel Versiyon)

e) Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Ulusal Kontrol Laboratuvarı Faaliyetlerine İlişkin Usul ve EsasBlaurbeHlgae,kgküvıenndli aeleYktröonniek rimgzea (ilGe iümnzaclaenlmVışteırr. siyon)

f) Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Ekonomik Değerlendirmeler ve Laboratuvar Hizmetleri Başkan Yardımcılığı Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığı TS EN ISO/IEC 17025 Kalite Yönetim Sistemi Dokümanları (Güncel Versiyon)